Den verdensvante arkeologen med den karateristiske hatten og pisken er tilbake . Året er 1957, og det er 17 år siden Indiana Jones var på sitt siste korstog. Han lever et tilbaketrukket liv som professor i arkeologi, men blir snart dratt inn i nye eventyr. Indiana møter den unge og rebelske Mutt som har også et forslag til den eventyrlystne arkeologen: Hvis han hjelper Mutt på en ekspedisjon med dype personlige motiv kan Indy høyst sannsynlig gjøre en av de mest spektakulære oppdagelsene i historien, han kan finne den legendariske Krystallhodeskallen fra Akator; en sagnomsust hodeskalle med mye fasinasjon, overtro og frykt knyttet til seg